生物医药研究部

生物医药与生物检测工程研究部聚焦于生物技术药物及疫苗研发和产业化面临的工程科学挑战，开展病原或危险因子先进检测与监测、药物分子设计、抗失活纯化制备和制剂筛选以及临床前评价的全过程研究，形成核心工艺和成套化装备系统，同时为生物安全和应急工程建设提供重要保障。

重点进展一：共价有机框架共固定化全细胞和酶以增强生物催化过程

细胞和酶的共固定化是工业规模级联生物催化过程的关键。陈瑶研究员团队创建了用于天然产物生物转化的共固定化平台，将酶和细胞整合到共价有机框架（covalent organic frameworks，COFs）中，实现菊粉酶和大肠杆菌的高效级联。这种“一锅式”原位合成工艺有利于克级制备酶-细胞生物催化剂，将菊粉转化为D-阿洛酮糖的连续流装置可实现161.28 g/L/d的时空产量和高稳定性。实验表明，该平台适用于多种细胞和酶，具有良好的通用性。该项研究成果为突破细胞内外催化瓶颈开辟了道路，为酶-细胞级联生物制造创建了高性能、可定制平台，扩大了生物催化过程强化的范围。相关研究成果发表在Nature Communications期刊上（DOI：10.1038/s41467-024-49831-8）。

图1 共价有机框架共固定化全细胞和酶以增强生物催化过程

重点进展二：建立单分子数字化均相免疫检测技术，实现生物分子的高灵敏识别检测

单分子数字化均相免疫检测，将单分子探测识别的高灵敏与均相化捕获反应的高精准有机融合，为疾病早期诊断中低丰度标志物定量分析提供了一种新技术手段。微液滴为克服痕量检测采样偏倚极具前景的方法，周蕾研究员团队以其作为单分子识别载体，针对操作复杂高、背景信号强、识别灵敏差的问题创新性提出“单分子点亮单液滴”的限域效应酶循环-单分子均相免疫方法。该方法在相同靶浓度下，依托微液滴单分子识别模式，信噪比可提高1个量级，检测限达到fM水平。相关技术获3项发明专利授权、3项CE认证，以相关检测技术和预警预测模型融合的技术系统，已应用在食品行业，获中国产学研合作创新与促进奖一等奖。

图2 发明专利证书、CE认证授权和产学研创新奖证书

重点进展三：神经元DNase Ⅱ水平降低促进AD病理发展的作用机制探究

阿尔茨海默病（AD）是一种由Tau蛋白过度磷酸化引发的神经退行性疾病。脱氧核糖核酸酶Ⅱ（DNase Ⅱ）缺失导致细胞质双链DNA（dsDNA）积累，是AD的早期病理标志。刘瑞田研究员团队发现AD患者血清和脑组织中DNase Ⅱ水平显著低于正常老年人。实验表明，随着小鼠年龄增长，脑中DNase Ⅱ水平也随之下降，并伴随dsDNA积累增加。机制研究显示，DNase Ⅱ缺失通过调控CDK5、CaMK Ⅱ和PP2A，促进Tau蛋白过度磷酸化。DNase Ⅱ敲降加剧了小鼠脑内神经元丢失及认知障碍，证明DNase Ⅱ在AD治疗中具有关键作用，为AD治疗提供潜在新策略。相关成果发表于Translational Neurodegeneration（DOI: 10.1186/s40035-024-00427-8）。

图3 神经元DNase Ⅱ水平降低促进AD病理发展的作用机制

重点进展四：硫酸铵沉淀法快速、高效提取分离体外转录合成的mRNA

分离和纯化是生产mRNA疫苗和治疗药物的重要过程，对其安全性和有效性至关重要。张松平研究员团队以体外转录合成（IVT）混合物中mRNA的分离纯化为重点，探索了硫酸铵沉淀mRNA的可行性，并利用实验设计（DoE）对硫酸铵工艺进行了优化。2M 硫酸铵可以在室温下快速沉淀mRNA，实现80%的mRNA回收率，同时去除IVT体系中99.0%的NTP和70∼80%的DNA模板，且具有高效率和高转染活性，为大规模快速分离纯化和预处理mRNA提供了一种可行性方案。相关成果发表于Separation and Purification Technology（DOI: 10.1016/j.seppur.2024.126331）。

图4 IVT系统中硫酸铵诱导mRNA沉淀分离的过程机制