过程工程所在生长激素拮抗剂N-末端PEG修饰链长与药效学研究方面取得进展

　　生长激素拮抗剂（GHA）是生长激素的类似物，可通过阻止生长激素与其受体的结合，降低血浆胰岛素样生长因子1（IGF-I）的水平，从而达到治疗肢端肥大症等疾病的目的。然而，GHA在体内的血浆半衰期只有15~20分钟，限制了GHA的临床应用。聚乙二醇（PEG）修饰可以延长GHA的血浆半衰期。然而，由于PEG链产生的空间屏蔽作用，降低了GHA的生物学活性。 

　　针对上述科学问题，过程工程所胡涛研究员率领的科研团队探讨了不同链长的PEG分子对GHA生物活性的影响。采用了分子量为20 kDa和40 kDa的PEG定点单修饰GHA的N-末端，得到均一的定点修饰产物，并探讨了修饰产物的药代动力学与药效动力学间的平衡点。研究结果表明，PEG修饰能显著增加GHA的流体力学体积，从而增加了药物的血浆半衰期。其中，高分子量的PEG修饰产物表现出较高的药代动力学特征。但是，40 kDa的PEG屏蔽了GHA分子上的受体结合位点，使得GHA的生物活性几乎完全丧失；而20 kDa的PEG修饰产物表现出较高的药效，在延长GHA血浆半衰期的同时，能最大程度地保留GHA的生物活性。该研究发展了GHA的N-末端定点修饰方法，找到了药代动力学与药效动力学间的平衡点，对开发长效蛋白质药物具有指导意义。相关研究结果发表在International Journal of Pharmaceutics (2013, 453: 533-540) 上。 

　　图注：The IGF-1 levels of the rats treated with the GHA samples 

　　（生物大分子过程工程创新团队  吴玲）