浅谈血红蛋白氧载体

　　血液是生命的源泉，在机体的生命活动中发挥着关键作用。历次战争数据统计表明，失血后未得到短期治疗的伤员中50%死于战伤失血性休克；美军对2001-2011年间共4596例死亡伤员的统计中发现，有90.9%的伤员死于出血后没有得到及时有效地输血。 

 

　　图1.战争中的失血性休克 

　　然而，血液在临床使用上面临着来源供应不足，运输困难，血源性疾病传播以及交叉配型等问题。因此，人们希望找到一种能够代替血液发挥作用且不会对机体产生不良反应的物质，称其为血液代用品。 

　　图2. 血液在应用过程中存在的问题 

　　目前，血液代用品的种类包括血红蛋白氧载体（Hemoglobin-based oxygen carrier,HBOC）、合成血红素类等。其中与O2相比，血红素容易和CO2相结合，故而在使用过程中会受到限制。而HBOCs具有更好的潜力。 

　　血红蛋白(Hemoglobin,Hb)是一种异源四聚体，它由两个稳定的αβ二聚体组成，亚基之间通过氢键、范德华力等非共价键相互作用，每个亚基都具有一个血红素基团和一个氧结合部分,在体内承担着运输O2和CO2的作用。此外，它还可以控制体内NO的水平，参与免疫反应以及结合和运输硫化物。 

　　氧亲和力是评价血液代用品携氧和放氧的重要指标，而氧亲和力通常用P50值（氧饱和度达到50%条件下的氧分压）来体现。氧亲和力高时，有利于氧气向缺氧组织的运输，但不利于氧气的释放；氧亲和力低时，有利于氧气向缺氧组织的释放，但容易引发高血压。氧气经由呼吸道进入体内在肺部与血红蛋白结合，再运输到缺氧组织进行释放，氧亲和力的变化会影响机体的携氧和释氧能力。化学修饰赋予Hb以新的功能和性质改善其氧亲和力。 

图3. 血红蛋白的携氧和卸氧 

　　血红蛋白氧载体的种类主要包括聚合血红蛋白、基因调控的血红蛋白以及聚乙二醇（PEG）化的血红蛋白。聚合血红蛋白是交联剂（如戊二醛-Glutaraldehyde）在四聚体内部或者四聚体之间形成共价连接从而产生的血红蛋白多聚物（如Hemopure和PolyHeme），但该种类型的HBOC的交联度范围广泛，交联产物较为复杂；PEG化血红蛋白能够增强胶体渗透压，消除高血压症状，在Hb周围形成一层水化膜，可以遮蔽抗原表位降低免疫原性，然而该种修饰产物使得Hb的P50值大幅度地降低，较难实现向缺氧组织释放氧气。找到具有合适氧亲和力的化学修饰Hb以确保组织供氧且不会对机体产生不良反应仍是一个挑战。 

　　尽管HBOCs具有较好的稳定性；不需要血型鉴定和交叉配血；较长的循环半衰期；不会在相关的代谢器官内聚集产生毒性。但是，由于HBOCs的自氧化速率快容易产生活性氧自由基和无功能性的甲基血红蛋白；具有血管活性容易引发高血压；亚基之间的相互作用力较弱容易解聚形成二聚体，从而引发肾毒性以及可能激活补体引发免疫反应等问题而无法得到广泛使用。因此，关于血液代用品的研究与探索仍有很长的路需要走。 

中国科学院过程工程研究所    颜文颖